Inmunosupresores, tolerógenos e inmunoestimulantes

el septiembre 14, 2022

Contenido 15, Capitulo 35

El sistema inmune evolucionó para discriminar entre lo propio y lo no propio o ajeno. La inmunidad innata (inmunidad natural) es primitiva, no requiere estimulación, y es de afinidad relativamente pequeña, pero es ampliamente reactiva. La inmunidad adaptativa (inmunidad aprendida) es un antígeno específico y depende de la exposición antigénica o sensibilización del antígeno y puede tener una alta afinidad. Los dos componentes de la inmunidad trabajan de manera estrecha y el sistema inmune innato es más activo tempranamente en la respuesta inmune y en la inmunidad adaptativa, con el paso del tiempo se hace progresivamente dominante.

Inmunosupresión

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Los medicamentos inmunosupresores se utilizan para amortiguar la respuesta inmune en el trasplante de órganos y la enfermedad autoinmune. En el trasplante, las principales clases de medicamentos inmunosupresores que se usan en la actualidad son los siguientes:

Glucocorticoides.
Inhibidores de calcineurina.
Agentes antiproliferativos/antimetabólicos.
Biológicos (anticuerpos).

Enfoque general para la terapia de trasplante de órganos

Prepare cuidadosamente al paciente y seleccione la mejor disponibilidad HLA compatible con el tipo de sangre ABO para la donación de órganos.
Emplee terapia inmunosupresora múltiple; use varios agentes simultáneamente, cada uno de los cuales se dirige a un objetivo molecular diferente dentro de la respuesta del aloinjerto. Los efectos sinérgicos. permiten el uso de varios agentes a dosis relativamente bajas, y mientras limitan las toxicidades específicas maximizan el efecto inmunosupresor.
Emplee protocolos de fármaco de mantenimiento de dosis bajas e inducción intensiva; se requiere una mayor inmunosupresión para obtener un injerto temprano o para tratar el rechazo establecido que para mantener la inmunosupresión a largo plazo. El alto riesgo de rechazo agudo es causado por el mayor riesgo de efectos secundarios, lo que requiere una reducción lenta de los medicamentos inmunosupresores de mantenimiento.
Se requiere una investigación de cada episodio de disfunción del trasplante, incluyendo la evaluación de la recurrencia de la enfermedad, el rechazo, la toxicidad de los medicamentos, y la infección (teniendo en cuenta que los diversos problemas pueden y coexisten a menudo).
Reduzca la dosis o suspenda el medicamento si la toxicidad excede los beneficios.

Glucocorticoides

Mecanismo de acción

Los glucocorticoides tienen amplios efectos antiinflamatorios en varios componentes de la inmunidad celular, pero relativamente poco efecto sobre la inmunidad humoral.

Los glucocorticoides se unen a receptores dentro de las células y regulan la transcripción de otros muchos genes.

Uso terapeuticos

Los glucocorticoides se usan rutinariamente para tratar trastornos autoinmunes tales como artritis reumatoide y otras artritis, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis sistémica, psoriasis y otras afecciones de la piel, asma bronquial y otros trastornos alérgicos, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades inflamatorias oftálmicas, trastornos hematológicos autoinmunes.

Toxicidad

El uso amplio de glucocorticoides a menudo da como resultado efectos adversos discapacitantes que amenazan la vida. Estos efectos incluyen el retraso del crecimiento en niños, necrosis avascular de hueso, Osteopenia, aumento del riesgo de infección, mala cicatrización de las heridas, cataratas, hiperglucemia e hipertensión.

Inhibidores de la calcineurina

Tacrolimús

El tacrolimús es un antibiótico macrólido producido por Streptomyces tsukubaensis. Debido a la eficacia percibida un poco mayor y a la facilidad para vigilar las concentraciones sanguíneas, el tacrolimús se ha convertido en el inhibidor de la calcineurina preferido en la mayoría de los centros de trasplante.

Mecanismo de acción. Al igual que la ciclosporina, el tacrolimús inhibe la activación de las células T inhibiendo la calcineurina. El tacrolimús se une a una proteína intracelular, FKBP-12, una inmunofilina estructuralmente relacionada con la ciclofilina. Un complejo de tacrolimús-FKBP-12, Ca2+, calmodulina, y calcineurina inhibe la actividad de fosfatasa de calcineurina.

Usos terapéuticos. El tacrolimús está indicado para la profilaxis del rechazo de aloinjerto de órganos sólidos de una manera similar a la ciclosporina y de forma extraoficial como tratamiento de rescate en los pacientes con episodios de rechazo a pesar de las concentraciones “terapéuticas” de la ciclosporina.

Ciclosporina

Mecanismo de acción: La ciclosporina forma un complejo con la ciclofilina, una proteína del receptor citoplasmático presente en las células blanco. Este complejo se une a la calcineurina, inhibiendo la desfosforilación estimulada por el Ca2+ del componente citosólico del NFAT.

ADME: Debido a que la ciclosporina es muy lipófila e hidrofóbica, se formula para la administración clínica usando el aceite de ricino u otras estrategias para asegurar la solubilización. La ciclosporina puede administrarse por vía oral o por vía intravenosa.

Medicamentos antiproliferativos y antimetabólicos

Sirolimús

Mecanismo de acción: El sirolimús inhibe la activación de los linfocitos T y la proliferación en un punto posterior de los receptores de IL-2 y otros receptores del factor de crecimiento de las células T.

ADME: Después de la administración oral, el sirolimús se absorbe rápidamente y alcanza una alta concentración sanguínea dentro de 1 h posterior a una dosis única en sujetos sanos y dentro de las 2 h después de dosis orales múltiples en pacientes con trasplante renal. La disponibilidad sistémica es de alrededor del 15% y las concentraciones sanguíneas son proporcionales a la dosis entre 3 y 12 mg/m2.

Everolimús

El everolimús [40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina] está aprobado por la FDA para el tratamiento del astrocitoma, cáncer de mama, profilaxis del rechazo del trasplante de riñón e hígado, tumor neuroendocrino pancreático, angiomiolipoma renal y cáncer de células renales. Está química y estrechamente relacionado con el sirolimús, pero tiene una farmacocinética distinta. La principal diferencia es una t1/2 más corta y por tanto un tiempo menor para alcanzar las concentraciones en equilibrio del fármaco.

Azatioprina

Mecanismo de acción: Después de la exposición a los nucleófilos tales como glutatión, la azatioprina se desdobla a 6-MP, la que a su vez se convierte en metabolitos adicionales que inhiben la síntesis de novo de la de purina.

Usos terapéuticos: La azatioprina está indicada como un complemento para la prevención del rechazo de trasplantes de órganos y en la artritis reumatoide severa. La dosis inicial habitual de azatioprina es de 3-5 mg/ kg/d. Se usan dosis iniciales más bajas (1 mg/kg/d) en el tratamiento de la artritis reumatoide. Deben controlarse las pruebas de hemograma completo y de la función hepática.